谷胱甘肽是一種普遍分布的三肽，由三種氨基酸組成：甘氨酸、半胱氨酸和谷氨酸。半胱氨酸的硫醇基團(tuán)是負(fù)責(zé)其生物活性的分子的關(guān)鍵功能成分。谷胱甘肽的結(jié)構(gòu)是獨特的，N-末端谷氨酸和半胱氨酸殘基通過谷氨酸的γ-羧基結(jié)合，而不是利用α-羧基在蛋白質(zhì)中形成傳統(tǒng)的肽鍵。因此，該鍵的存在使得谷胱甘肽相對穩(wěn)定并且抵抗細(xì)胞內(nèi)的降解。

最初，人們認(rèn)為這種不尋常的鍵只能被γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）水解，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是一種位于特定細(xì)胞類型質(zhì)膜上的必需酶。然而，研究表明，在高等真核生物中發(fā)現(xiàn)的 CHAC1 蛋白具有 γ-谷氨酰環(huán)轉(zhuǎn)移酶活性，還可以特異性降解細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽。

在大多數(shù)細(xì)胞中，谷胱甘肽在細(xì)胞質(zhì)中的濃度為 1-10 mM，而在亞細(xì)胞器（包括細(xì)胞核、線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）中的濃度較低。三肽主要以還原型（GSH）和氧化型（GSSG）存在，它們之間的比率（GSH：GSSG）被用作確定氧化應(yīng)激是否存在的標(biāo)志。此外，GSH:GSSG 比率對于創(chuàng)建具有獨特氧化還原特征的細(xì)胞區(qū)室至關(guān)重要。例如，在細(xì)胞質(zhì)活躍的還原環(huán)境下，當(dāng)GSH:GSSG比例超過100:1時，很難形成分子內(nèi)和分子間的蛋白質(zhì)二硫化物。然而，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的 GSH:GSSG 比例范圍為 1:1 至 3:1，提供了氧化性更強的環(huán)境以允許氧化蛋白質(zhì)折疊 。因此，必須維持最佳的 GSH/GSSG 比率才能發(fā)生生理過程。

谷胱甘肽在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮重要作用，包括但不限于抗氧化防御、氧化還原電位的維持、氧化還原信號傳導(dǎo)以及細(xì)胞生長和死亡的調(diào)節(jié)。GSH 硫醇基團(tuán)的pK a約為 9.6，賦予該分子較低的反應(yīng)性。因此，雖然谷胱甘肽可以直接清除ROS和外源物質(zhì)，但酶催化的消除速度更快。谷胱甘肽 S-轉(zhuǎn)移酶 (GST) 降低GSH 硫醇基團(tuán)的 pKa，以催化三肽與異生素的親核加成。同樣，抗氧化防御中的大部分谷胱甘肽被谷胱甘肽過氧化物酶利用。這些酶通過 GSH 到 GSSG 的偶聯(lián)氧化來催化 H 2 O 2還原成 H 2 O。隨后，GSSG 在谷胱甘肽還原酶和 NADPH 的作用下還原回 GSH。其他需要硫醇還原當(dāng)量的酶，例如過氧化還原蛋白和谷氧還蛋白，也利用谷胱甘肽作為還原劑，通過將其氧化還原敏感活性位點保持在還原狀態(tài)來恢復(fù)酶功能。

衰老過程是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，廣義上定義為生理功能的逐漸衰退，并伴有多種病理狀況。已經(jīng)提出了幾種解釋衰老過程的理論，包括氧化應(yīng)激理論，該理論提出，伴隨衰老的ROS水平升高會導(dǎo)致細(xì)胞大分子的功能改變。除了 ROS 產(chǎn)生增加之外，Zhu 等人的一項研究表明，老年大鼠大腦中的 GSH 水平以及 GSH:GSSG 比率顯著降低。

谷胱甘肽作為膳食補充劑具有多種全身作用，如改善肝臟異常、改善糖尿病并發(fā)癥、防止病毒感染等等，研究表明，補充谷胱甘肽有助于逆轉(zhuǎn)自由基損傷引起的過早衰老跡象。

參考文獻(xiàn)：Musaogullari A, Chai YC. Redox Regulation by Protein S-Glutathionylation: From Molecular Mechanisms to Implications in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2020 Oct 30;21(21):8113. doi: 10.3390/ijms21218113. PMID: 33143095; PMCID: PMC7663550.

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