心肌線粒體是心肌能量代謝的主要場所,線粒體疾病與各種心臟病有關(guān)。

線粒體是產(chǎn)生 ATP 的重要細胞器，被認為是代謝中心，因為它們與細胞中的各種細胞器相互作用，并在生命過程中發(fā)揮重要作用。

近年來，線粒體和溶酶體之間的相互作用被認為對于細胞穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

溶酶體受線粒體調(diào)節(jié)，影響 NAD + /NADH 水平和活性氧的產(chǎn)生。NAD +主要通過煙酰胺單核苷酸（NMN）合成，補充NMN會增加體內(nèi)的 NAD +。煙酰胺磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 (NAMPT) 在脂肪到大腦的信號通路中發(fā)揮著重要作用，有研究對青春期應(yīng)激小鼠進行 NMN 飲食治療，通過激活 NAD + / sirtuin 1 (SIRT1) 通路，使社交性和神經(jīng)元興奮性的變化正常化 。研究證明補充前體 NMN 以增加 NAD +水平可改善多種疾病小鼠模型的心臟功能。

當全身 NMN 的產(chǎn)生隨著衰老而減少時，某些組織首先會做出反應(yīng)，導(dǎo)致 Sirt1 活性下降和相關(guān)的代謝變化。此外，據(jù)報道，Sirt1 可以調(diào)節(jié)癌細胞中的細胞代謝和溶酶體酸化。NMN給藥改善溶酶體功能，詳細機制與改善溶酶體鐵死亡有關(guān)。

許多臨床前心肌病小鼠模型使用缺血再灌注損傷，NMN 通常僅注射幾周并觀察很短一段時間。在一項研究中，研究人員研究了長期服用 NMN 是否可以恢復(fù)心臟功能并延長壽命。將NMN添加到小鼠的飲用水中（1mg/ml），并從2月齡至9月齡期間給WT和p32cKO小鼠喂食NMN，以檢查其對心臟功能的影響。觀察到p32cKO 小鼠中心房鈉尿因子 ( ANF ) 和 β-肌球蛋白重鏈 (β-MHC)（心力衰竭標志物）的 mRNA 表達增加，但 NMN 治療可部分改善這種情況（圖A）。p32cKO 促進心肌纖維化，NMN 給藥也可逆轉(zhuǎn)這種情況(圖B)。

研究結(jié)果表明，NMN 治療可在功能上改善或預(yù)防 p32 心肌細胞特異性基因敲除小鼠心力衰竭的惡化，從而延長其壽命。

在慢性心力衰竭的p32cKO模型中，NAD +水平隨著衰老而降低。研究人員認為NMN不僅具有抗衰老作用，還能改善慢性心力衰竭等病理狀況。

大多數(shù)細胞內(nèi)鐵位于線粒體和溶酶體中。鐵穩(wěn)態(tài)與線粒體和溶酶體動力學(xué)密切相關(guān)。溶酶體功能障礙導(dǎo)致鐵代謝異常和細胞鐵死亡。然而，這項研究表明，當 NAD +水平提高時，NMN 給藥可改善溶酶體功能和鐵死亡引起的細胞死亡。

參考文獻：

Yagi M, Do Y, Hirai H, Miki K, Toshima T, Fukahori Y, Setoyama D, Abe C, Nabeshima YI, Kang D, Uchiumi T. Improving lysosomal ferroptosis with NMN administration protects against heart failure. Life Sci Alliance. 2023 Oct 4;6(12):e202302116. doi: 10.26508/lsa.202302116. PMID: 37793777; PMCID: PMC10551641.

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