NAD +是一種多功能生物分子，在各種細胞過程中充當主調節劑和底物，包括氧化還原調節、代謝和各種信號傳導途徑。在本文中，我們簡明而批判性地回顧了 NAD +在促進基因組維持的機制中的作用。許多NAD +依賴性反應涉及基因組穩定性的保存、細胞DNA損傷反應以及調節核酸代謝的其他途徑，例如基因表達和細胞增殖途徑。值得注意的是，NAD +是 ADP-核糖基轉移酶、sirtuins 的底物，也可能是真核 DNA 連接酶的底物，所有這些酶都調節 DNA 完整性、損傷修復和基因表達的各個方面。

大量研究證實，NAD +狀態及其補充會影響基因組穩定性、DNA 修復以及對 DNA 損傷劑或相關疾病的細胞毒性作用的敏感性。Bohr等人對NR進行了廣泛的研究，已在衰老相關疾病和 DNA 修復缺陷疾病模型中顯示出許多有益作用。A 組著色性干皮病 (XPA) 是一種與通過核苷酸切除修復修復 DNA 的能力下降相關的疾病。NR 治療改善了 XPA 蛋白缺陷細胞中線粒體功能障礙的許多終點，并挽救了 XPA-1 缺陷的秀麗隱桿線蟲的壽命缺陷。類似地，在共濟失調毛細血管擴張癥（一種與 ATM 缺乏相關的疾病）動物模型中，NR 治療刺激了神經元 DNA 修復并改善了線粒體質量。此外，NR 補充減少了神經病理學和神經行為疾病的結果，并延長了動物的壽命。

Cockayne 綜合征 (CS) 是一種節段性加速衰老疾病，其特征是 DNA 修復蛋白 CS A 或 B 缺陷引起的進行性神經變性。在 CS 模型中，由于 DNA 修復缺陷，PARP 過度激活導致細胞 NAD +減少水平，隨后降低 SIRT1 活性和線粒體功能障礙。為期一周的 NR 治療減少了 CS 相關的線粒體膜電位增加或 ROS 產生，并使 CS 小鼠中參與線粒體途徑、氧化應激、轉錄、DNA 修復、DNA 損傷反應和組蛋白乙酰化的小腦轉錄組正常化。在阿爾茨海默氏病小鼠模型（3xTgAD 小鼠）中，該模型還缺乏 BER 酶 DNA 聚合酶 β，補充 NR 可改善阿爾茨海默氏病主要特征的惡化，例如 DNA 損傷、神經炎癥、神經元凋亡、SIRT3 活性降低、增加了 PARP1 活性，但 NR 還改善了多項行為測試中的認知功能并恢復了海馬突觸可塑性。

此外，短期 NR 補充可以預防 CS 小鼠的聽力損失。NR通過線粒體自噬恢復線粒體質量，并延緩沃納綜合征的線蟲和果蠅模型的加速衰老，沃納綜合征是一種由編碼沃納綜合征 (WRN) DNA 解旋酶的基因突變引起的疾病。此外，NR 治療減弱了小鼠造血干細胞中與年齡相關的功能變化，同時還伴隨著參與 DNA 損傷反應和 DNA 修復的基因的顯著轉錄變化。NAD +補充劑的益處得到了廣泛記錄，這意味著這些化合物在治療與基因組穩定性受損相關的疾病方面具有普遍的治療應用。

參考文獻：Ruszkiewicz JA, Bürkle A, Mangerich A. Fueling genome maintenance: On the versatile roles of NAD+ in preserving DNA integrity. J Biol Chem. 2022 Jun;298(6):102037. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102037. Epub 2022 May 17. PMID: 35595095; PMCID: PMC9194868.

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